A la llegada de Hernán Cortés a México-Tenochtitlan (1519), Moctezuma Xocoyotzin era el tlatoani de la ciudad. El palacio que habitaba era un edificio de dos cuerpos, la fachada principal ostentaba las armas del monarca, un águila con un tigre entre las garras. Tenía este edificio tres patios, salas de gran capacidad, baños, fuentes y jardines. Las habitaciones estaban decoradas con tapicerías de algodón y rica plumería; los pisos eran de estuco pulido, alfombrados con pieles de animales. El mobiliario eran bancos de madera de una sola pieza, policromados. Había un departamento llamado Tlacxitlan, donde impartía justicia un grupo de ancianos representante de los calpulli o barrios de la ciudad, encabezados por el rey; numerosas dependencias para la servidumbre, los empleados administrativos y la guardia militar; y cocinas, y bodegas. Los españoles le llamaron Casas Nuevas; su fachada principal daba a la gran plaza, al sur del Templo Mayor, en el lugar que actualmente ocupa el Palacio Nacional.
Después de la guerra de conquista, si no fue totalmente arrasado el palacio de Moctezuma, sí muy destruido e inhabitable, y hubo necesidad de construir en su lugar otras estructuras o parte de ellas. Cortés erigió en su lugar un palacete; y en 1530, se mudó ahí (parte del Palacio Nacional).
Posteriormente el edificio fue comprado por la Corona española a Martín Cortés, hijo del conquistador, en 1562, para instalar allí el gobierno virreinal. Era una maciza fortaleza, con dos puertas con arcos de medio punto simétricamente dispuestas. El primer cuerpo tenía troneras en las esquinas para los cañones y en el entresuelo aspilleras para la fusilería; 19 ventanas a todo lo largo del segundo cuerpo y al centro, sobre el pretil, un reloj y una campana. Hacia 1554, el cronista Francisco Cervantes de Salazar escribió sobre el edificio, menciona tres patios inferiores. No existía el que daba al noroeste, que entonces era un solar bardeado. El jardín era extenso y ocupaba un gran tramo de la parte sur y sureste, hasta la actual calle de Correo Mayor. Más tarde hubo cuatro patios: el del sur, en torno a las habitaciones, y atrás de él otro para oficinas; el patio de la Audiencia y otro al norte. Al centro de ellos había una torre para la pólvora.
El 8 de junio de 1692 hubo del terrible tumulto de la plebe durante el cual se quemó casi totalmente; pero fue redificado en 1693-1694 por el virrey Gaspar de Sandoval, conde de Galve. Al reconstruirlo le quitaron el aspecto de fortaleza, convirtiéndolo en un vasto palacio barroco, almenado y con las aspilleras convertidas en ventanas con rejas de hierro. Las puertas eran tres: dos grandes, cuadradas, con chambranas de cantera, leyendas grabadas encima de ellas y escudos a los lados y, otra más chica, al norte. Una cornisa corrida separaba el entresuelo del segundo cuerpo, ostentando las ventanas balcones de hierro. La puerta del suroeste daba al patio de honor, cuya parte superior estaba destinada a las habitaciones de los virreyes; el entresuelo, a las de sus secretarios y a la Secretaría y Archivo del Virreinato; y la parte baja, a la servidumbre, la guardia de alabarderos y los almacenes del estanco del azogue. Este patio se comunicaba por la parte trasera con un jardín, recreo de los virreyes y su corte, después Jardín Real Botánico en el siglo XVIII. La puerta central comunicaba al patio principal, de hermosa arquería de medio punto, al igual que el anterior, soportada por gruesas y altas pilastras almohadilladas al estilo barroco. Por él se tenía acceso a las salas de la Real Audiencia, los tribunales de Cuentas, del Consulado y de Minería, la Tesorería General, la Capilla Real y la sala de recibir al público o Sala del Trono. La puerta norte daba a otro patio más pequeño, donde estaban la cárcel y las habitaciones de los guardianes. Así permaneció el Palacio hasta los años treintas del siglo XIX, ya consumada la Independencia.
En 1830 se trasladaron los presos a la cárcel de la Acordada. El inmueble sufrió grandes transformaciones bajo los gobiernos de Antonio López de Santa Anna, Mariano Arista, Benito Juárez, Maximiliano, Sebastián Lerdo de Tejada y Porfirio Díaz. Se instalaron en él los primeros ministerios o secretarías de Estado (Hacienda, Guerra, Justicia y Relaciones Interiores y Exteriores) y la Suprema Corte de Justicia. Durante el movimiento del 15 de julio de 1840, encabezado por Valentín Gómez Farías en contra del presidente Anastasio Bustamante, quedó seriamente averiado el baluarte del suroeste, después de un sitio de 12 días. En 1845 se construyó en la parte posterior del patio principal el salón de asambleas de la Cámara de Diputados; la de Senadores quedó en la planta alta del ala sur. En 1850 el general Arista, siendo secretario de Guerra del presidente José Joaquín Herrera, mandó tapiar la antigua puertecilla de la cárcel, ya convertida en cuartel del Batallón de Guardia Supremos Poderes, y abrió la gran portada del norte, llamada desde entonces Puerta Mariana. En 1864 el emperador Maximiliano mandó poner un pedestal como remate de cada una de las puertas, para colocar en ellas tres banderas: la mexicana al centro, la austriaca a la izquierda y la francesa a la derecha; encargó al arquitecto Lorenzo de la Hidalga la construcción de la gran escalera de mármol blanco del patio de honor.
En 1877 se construyeron en la azotea dos observatorios, astronómico uno y meteorológico el otro, y se reformaron las alas norte y sur. En 1892 el licenciado José Ives Limantour, secretario de Hacienda y CréditoPúblico, emprendió una transformación radical de esa dependencia, cuyas oficinas quedaron instaladas en el ala norte del Palacio, en torno a tres patios sucesivos, más uno grande interior destinado a la Oficina Impresora del Timbre. Estas obras se terminaron en 1902. En 1896 se colocó encima del balcón central el antiguo esquilón que estuvo en la parroquia de Dolores, Gto. El viejo reloj colonial había sido sustituido por otro inglés en los primeros años del México independiente, el cual se quitó, a su vez, en la época del general Díaz y se trasladó a la torre del templo de Santo Domingo. Toda la fachada principal se aplanó con mezcla, formando rectángulos que simulaban bloques de piedra; sobre los pedestales de las puertas centrales se colocaron estatuas femeninas y se pusieron parasoles a los balcones del cuerpo superior. El aspecto exterior adquirió un tono afrancesado, semejante al adoptado en las residencias citadinas.
En 1926 a iniciativa del secretario de Hacienda y Crédito Público, ingeniero Alberto J. Pani, seagrega un cuerpo más al edificio. El pretil y las torres se almenaron; se pusieron remates sobre las tres puertas para el asta bandera; se colocó la campana dentro de un nicho flanqueado por atlantes; se recubrieron los muros de la fachada de tezontle rojo recortado y de cantera los marcos de las puertas y ventanas, y las cornisas, pretiles y remates. En el interior se construyó la gran escalinata del patio central, toda en mármol blanco, y la escalera de la Secretaría de Hacienda, así como la sala de oficinas de la Tesorería General de la Federación.
Entre 1929 y 1935 Diego Rivera pintó el cubo de la escalinata con una vasta panorámica de la historia de México, desde el mundo prehispánico hasta la Revolución, e incluyendo una visión del mundo del porvenir. En el ala norte del patio central realizó otros murales, de 1944 a 1952,
con temas relativos a la vida de los antiguos mexicanos.
